FTO（fat mass and obesity-associated protein）蛋白是一個(gè)m6A修飾去甲基化酶，位于細(xì)胞核內(nèi)，其主要功能是通過(guò)氧化脫甲基酶活性降低m6A水平，F(xiàn)TO針對(duì)單鏈RNA中的m6A發(fā)揮去甲基化活性。目前已有各項(xiàng)研究表明m6A修飾參與了潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制。

2023年9月21日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院洪潔、陳豪燕團(tuán)隊(duì)與附屬瑞金醫(yī)院劉瑞欣團(tuán)隊(duì)在雜志GUT上聯(lián)合發(fā)表題為Disruption of CerS6-Mediated Sphingolipid Metabolism by FTO Deficiency Aggravates Ulcerative Colitis的研究，在文章中研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FTO下調(diào)通過(guò)減少CerS6的表達(dá)促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的發(fā)生，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞(IECs)中鞘氨醇-1-磷酸(S1P)積聚增加，并通過(guò)m6A依賴機(jī)制加重潰瘍性結(jié)腸炎，此外研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)UC患者FTO表達(dá)降低可能增強(qiáng)其對(duì)單抗藥vedolizumab治療的反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)對(duì)UC患者和非炎癥性對(duì)照組的腸粘膜進(jìn)行RNA測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)UC患者腸組織中的FTO水平表現(xiàn)為持續(xù)降低，隨后進(jìn)行功能分析、WB以及免疫熒光等實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明FTO作為m6A相關(guān)基因，在UC的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用。

研究團(tuán)隊(duì)隨后構(gòu)建了腸上皮特異性FTO敲除(Fto^{flox/ flox};Villin-cre)小鼠并用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)構(gòu)建結(jié)腸炎模型，結(jié)果證明，相較于對(duì)照小鼠，F(xiàn)TO條件性敲除小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腸炎表型。

在之后的機(jī)制研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了CerS6是腸上皮細(xì)胞中FTO的主要靶基因，并通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分泌S1P調(diào)節(jié)促炎巨噬細(xì)胞。

為了探索更適合UC患者的治療方案，研究團(tuán)隊(duì)在GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索有關(guān)UC患者生物制劑治療的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)FTO表達(dá)較低的UC患者更有可能對(duì)vedolizumab治療有反應(yīng)，但對(duì)其他生物制劑沒(méi)有反應(yīng)。在隨后的研究中，患者的IHC結(jié)果顯示，F(xiàn)TO低組對(duì)vedolizumab治療的有效率顯著高于FTO高組；小鼠模型的mIHC結(jié)果則顯示，作為vedolizumab靶標(biāo)的整合素α4β7在Fto^flx/Flox；Villin-Cre-DSS小鼠的Th17細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于Fto^flx/Flox-DSS小鼠，多項(xiàng)結(jié)果表明，F(xiàn)TO低表達(dá)的UC患者對(duì)vedolizumab的治療效果更好。

本項(xiàng)研究成果對(duì)UC患者的臨床管理具有實(shí)際意義，并有可能為臨床治療創(chuàng)新方法的開(kāi)發(fā)提供信息。評(píng)估FTO的表達(dá)水平和鞘磷脂的代謝對(duì)于使用生物制劑和S1PR調(diào)節(jié)劑有效地治療UC患者可能是至關(guān)重要的。

Ma Y, Zhang X, Xuan B, Li D, Yin N, Ning L, Zhou YL, Yan Y, Tong T, Zhu X, Huang X, Hu M, Wang Z, Cui Z, Li H, Wang J, Fang JY, Liu R, Chen H, Hong J. Disruption of CerS6-mediated sphingolipid metabolism by FTO deficiency aggravates ulcerative colitis. Gut. 2023 Sep 21:gutjnl-2023-330009. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330009. Epub ahead of print. PMID: 37734910.

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